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利拉魯肽

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】本項(xiàng)目為化藥3+4類，目前糖尿病已經(jīng)發(fā)展成為危害人類健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的全球性問(wèn)題。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2型糖尿病患者已經(jīng)超過(guò)9240萬(wàn)人，患者人數(shù)占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3。而且，2型糖尿病占糖尿病發(fā)病總數(shù)的9成以上。

利拉魯肽(liraglutide，1) 是人胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 的類似物，適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，與GLP-1(7-37) 的同源性達(dá)97％。通過(guò)利拉魯肽在全球41個(gè)國(guó)家、602個(gè)中心、4000余例2型糖尿病患者中開展的大規(guī)模的3期臨床研究，結(jié)果表明利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的各個(gè)階段。該品種在GLP-1同類產(chǎn)品中具有較大優(yōu)勢(shì)，其減肥功效已在美國(guó)批準(zhǔn)上市。進(jìn)一步提高其市場(chǎng)利用價(jià)值。

利拉魯肽是31肽鏈的多肽，原研公司諾和諾德采用基因重組工藝制備，國(guó)內(nèi)無(wú)法得到特定的酵母菌種進(jìn)行生產(chǎn)，并且多肽的基因工程方法相比蛋白難度高，對(duì)于31肽鏈的多肽，很容易被消化破壞掉。我們采用固相合成方法進(jìn)行化學(xué)合成，有利于提高利拉魯肽粗肽的總收率和純度，大大降低了生產(chǎn)成本和操作難度。該項(xiàng)制備工藝目前我公司已申報(bào)發(fā)明專利并獲得授權(quán)，授權(quán)公告號(hào)CN103864918B，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

【藥品名稱】利拉魯肽原料藥+注射劑

【注冊(cè)分類】化藥3+4類
【產(chǎn)品說(shuō)明】
劑型規(guī)格：預(yù)充式注射劑 3ml:18mg

適應(yīng)癥：用于成人2型糖尿病患者控制血糖。適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

用法用量：本品每日注射一次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇在腹部、大腿或上臂。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦本品與每天同一時(shí)間注射，應(yīng)該選擇每天最為方便的時(shí)間。

初始每天0.6mg共1周。初始期為減輕胃腸道癥狀有不影響血糖控制調(diào)整劑量。一周后，增加劑量至1.2mg。如1.2mg劑量未造成可接受的血糖控制，劑量可增至1.8mg。推薦每日劑量不超過(guò)1.8mg。

本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無(wú)需改變二甲雙胍的劑量。

本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

調(diào)整本品的劑量時(shí)，無(wú)需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。然而，當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時(shí)，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。

【我公司該項(xiàng)目研發(fā)優(yōu)勢(shì)】

我公司是屬于專業(yè)研究、生產(chǎn)固相合成多肽類藥物的公司，具有研究室和生產(chǎn)車間，生產(chǎn)車間符合新版GMP要求。我公司研發(fā)的原料和制劑的工藝與其他研發(fā)公司相比，其最大的優(yōu)勢(shì)是：研究室先進(jìn)行充分的工藝篩選，在中試車間進(jìn)行預(yù)中試，最后在生產(chǎn)車間進(jìn)行正式的中試生產(chǎn)。這樣研發(fā)出來(lái)的技術(shù)，轉(zhuǎn)讓后可直接推向大規(guī)模正式的生產(chǎn)，不會(huì)存在其他研發(fā)機(jī)構(gòu)小試工藝在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中出現(xiàn)的各種問(wèn)題，能有效提高轉(zhuǎn)化效率和速度，避免技術(shù)轉(zhuǎn)讓的風(fēng)險(xiǎn)性。

目前，該產(chǎn)品原料藥已完成了中試生產(chǎn)，工藝路線成熟穩(wěn)定，技經(jīng)指標(biāo)國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，質(zhì)量指標(biāo)與原研產(chǎn)品完全一致。注射劑在符合新版GMP要求的生產(chǎn)車間里完成中試樣品的試制。

產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議簽訂后，我公司既可以提供生產(chǎn)工藝的交接、指導(dǎo)，還可以提供相關(guān)報(bào)批材料、產(chǎn)品檢驗(yàn)的工作對(duì)照品和雜質(zhì)對(duì)照品。

【品種特點(diǎn)】

利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的各個(gè)階段。利拉魯肽的作用持續(xù)時(shí)間為24小時(shí)，能夠通過(guò)降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。利拉魯肽在有效控制血糖的同時(shí)，低血糖發(fā)生顯著低于格列美脲。除了有效控制血糖，低血糖發(fā)生少以外，減輕體重也是利拉魯肽的優(yōu)勢(shì)之一。有效降低收縮壓也是利拉魯肽的作用特點(diǎn)之一。

根據(jù)該產(chǎn)品目前已知的情況看：一是減肥適應(yīng)癥已在美國(guó)獲批上市；二是有望在治療老年癡呆癥和高血壓的治療上有所突破；三是該產(chǎn)品與胰島素相比，胰島素是降血糖，每天需要監(jiān)控血糖，而利拉魯肽是雙向調(diào)節(jié)血糖。

最新公布的LEADER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽能夠顯著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。成為第三種顯示心血管獲益的降糖藥，且為首個(gè)顯示心血管獲益的GLP-1類藥物。

2015年9月，EMPA-REG試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)恩格列凈（SGLT2類藥物）能夠?yàn)樘悄虿』颊邘?lái)顯著心血管獲益。但是Thomsen指出，恩格列凈的獲益只見于一種主要終點(diǎn)事件——心血管死亡；恩格列凈的整體獲益良好，但是其心梗與非致死性卒中獲益并不顯著，這恰好是利拉魯肽的優(yōu)勢(shì)所在。他表示會(huì)深入研究其中的機(jī)制，也許最后會(huì)發(fā)現(xiàn)兩種藥物（利拉魯肽+恩格列凈）聯(lián)用的效果更好。

PROactive試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吡格列酮在10年后表現(xiàn)出心血管獲益，尤其是在有胰島素抵抗但無(wú)糖尿病的患者中。然而，該藥也與水腫、體重增加及心衰發(fā)生率增加有關(guān)。

【國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀】
    利拉魯肽制劑由丹麥諾和諾德公司研制。2008年5月，諾和諾德向美國(guó)和歐洲相關(guān)機(jī)構(gòu)提交了利拉魯肽上市申請(qǐng)。2009年7月在歐盟獲準(zhǔn)上市，商品名為Victoza，規(guī)格為3ml：18mg。2010年1月分別獲得日本以及美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2011年4月獲得中國(guó)SFDA 批準(zhǔn)進(jìn)口用于2型糖尿病治療。2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于體重減輕的適應(yīng)癥。

原研公司制劑采用基因重組工藝制備前體。

利拉魯肽目前國(guó)內(nèi)沒有批準(zhǔn)生產(chǎn)企業(yè)。批準(zhǔn)進(jìn)口1家，丹麥諾和諾德。

    目前在審申請(qǐng)主要為丹麥諾和諾德治療用生物制品制劑進(jìn)口（利拉魯肽注射液及德谷胰島素/利拉魯肽注射液，已批準(zhǔn)臨床），杭州九源基因工程治療用生物制品新藥申請(qǐng)（已批準(zhǔn)臨床），深圳翰宇化藥申請(qǐng)（原料+制劑，3.1+6類）。

【市場(chǎng)預(yù)測(cè)】
    全球銷售數(shù)據(jù)：截止到2013年第一季度，2012年全球總銷售額為17.608億美元；截止到2014年第一季度，2013年全球總銷售額為22.36億美元；諾和諾德公司利拉魯肽2011年在中國(guó)上市，2014年上半年在中國(guó)銷售24億元人民幣。

按目前我國(guó)糖尿病人口9200萬(wàn)計(jì)算，胰島素類產(chǎn)品仍占治療糖尿病類藥物的首位，約為38%。利拉魯肽注射液按上市后0.1%市場(chǎng)占有率計(jì)算（非常保守），年約有9.2萬(wàn)人使用。每只筆劑量為18mg，按中間數(shù)值1.2mg/天控制血糖，可以使用15天。一年需要25支筆/人，即制劑年需求量約為230萬(wàn)支，原料年需求量41.4kg。按利拉魯肽原料售價(jià)8000元/g計(jì)算，原料年銷售額可達(dá)到3億元以上。市場(chǎng)前景非常好。

2017年國(guó)內(nèi)中標(biāo)價(jià)

【合作方式】

   以下幾種方式均可：原料技術(shù)及報(bào)批材料、制劑技術(shù)及報(bào)批材料、原料和制劑技術(shù)及報(bào)批材料、原料與制劑聯(lián)合申報(bào)。

   轉(zhuǎn)讓價(jià)格根據(jù)轉(zhuǎn)讓的內(nèi)容面議。